Свое название Большая Серпуховская улица получила от дороги в город Серпухов, которая проходила здесь с XIV века. В XVI веке по современному Садовому кольцу прошел земляной вал с воротами на Серпуховской дороге, поэтому дорога в течении XVII застраивалась внутри вала, а за воротами начала застраиваться только к концу века. В это время для ее населения была сооружена церковь Вознесения.
Улица быстро застраивалась, и в 1722 году в приходе церкви Вознесения насчитывалось 119 дворов. Город в то время был уже опоясан Компанейским валом (замененным в 1742 году Камер-Коллежским) с Серпуховской заставой на Серпуховской дороге. Это была таможенная граница тогдашней Москвы.
В 1763 году между Большой Серпуховской и заставой, близ Данилова монастыря, был куплен казной загородный двор бригадира А.И. Глебова с обширным парком и прудами и на нем построили Павловскую больницу - в честь наследника Екатерины II Павла I. От больницы к Большой Серпуховской прошла Павловская улица.
В 1787 году в начале Большой Серпуховской еще стояли Серпуховские ворота (триумфальные, построенные в 1775 году), у ворот размещался рынок, на котором торговали съестными припасами. Пожар 1612 года захватил небольшую часть улицы, у Серпуховских ворот. Уцелели деревянные здания Павловской больницы, и деревянные «Провиантские магазейны» у Серпуховской заставы. В XIX - начале XX веках на Большой Серпуховской и рядом с ней развернулось строительство различных благотворительных учреждений Купеческого общества. В 1896 году открылся дом призрения, основанный купчихой Татьяной Гурьевой на пожертвованные ею 325 тысяч рублей, из которых 200 тысяч предназначались для обеспечения на вечные времена ста призреваемых, и 125 тысяч на постройку здания для них. Теперь в здании – ожоговый центр Института хирургии имени А.В. Вишневского (№27).
У бывшей Гурьевской богадельни находится здание Третьяковской богадельни-приюта для слабоумных, к сожалению, здание непоправимо испорчено. Средства на его строительство и содержание оставил П.М. Третьяков. Поводом к этому явилось печальное событие – сын его Михаил, оказался душевнобольным. Оригинальное и живописное здание богадельни спроектировал С.У. Соловьев, вдохновленный образцами псковского зодчества. Внутренняя отделка была закончена к 15 ноября 1905 года. В центральном объеме, когда –то увенчанном тремя главками, находилась домовая церковь, освященная во имя св. Павла Латрского 15 декабря 1906 года в день именин Павла Михайловича Третьякова. Теперь тут Институт хирургии имени А.В. Вишневского.
Рядом находилось общежитие братьев Ляпиных (Б. Серпуховская, 31). Братья Ляпины перестроили каменное здание, служившее складом, в жилой дом. И открыли здесь бесплатное общежитие для студентов университета и учеников Училища живописи и ваяния. В 1877-1879 годах на месте Провиантских магазинов в конце улицы были построении городом каменные корпуса Александровских казарм. В середине XIX века напротив был сооружен механический завод Гоппера, где в 1922 году был ранен В.И. Ленин выстрелом эсерки Каплан. В том же году заводу был было присвоено имя Владимира Ильича. После революции Большая Серпуховская как центральная улица Замоскворечья сделалась чрезвычайно оживленной. По ней прошли трамваи на Варшавское шоссе – обширный фабричный район, на Симоновский мост и построенному в 1926 году в Доннском монастыре крематорию. Район: Центральный, Замоскворечье, Южный, Даниловский. Близлежащие метро: Добрынинская, Серпуховская.