Название району дала старая Можайская дорога, которая проходит по его территории. В начале 17 века в этой местности существовала деревня Манухино (Оксеново), владельцем которой был Ларион Сумин. В 1627 году деревня уже принадлежала братьям Пушкиным. Один из них, Петр Тимофеевич, приходился дальним предком Александру Сергеевичу Пушкину.

После смерти царя Алексея Михайловича в 1676 году к власти пришли Милославские, и Матвеева отправили в ссылку. В 1678 году все его владения конфисковали, а Спасское вошло в состав дворцовых вотчин.
В 1682 году Матвееву позволили вернуться из ссылки, но почти сразу же после его возвращения разгорелся Стрелецкий бунт, в ходе которого он был жестоко убит. В 1683 году вышел царский указ, согласно которому Спасское-Манухино возвращалось сыну А.С. Матвеева - Андрею Артамоновичу. В 1704 году в селе имелся двор вотчинника, приказчика, а также по три двора конюхов и дворовых людей, один двор садовника. В общей сложности здесь проживало 28 человек. Андрей Артамонович был не слишком хорошим хозяином, и после его смерти его сын Федор Андреевич был вынужден заложить село графу Павлу Ивановичу Ягужинскому. Это случилось в 1735 году. Выкупить Спасское обратно Федор Матвеев не смог, и около сорока лет оно принадлежало Ягужинским.
В 1779 году село приобрел Александр Сергеевич Гурьев. В этот период имение уже называли Спасским-на-Сетуни, которое затем трансформировалось в Сетунь. Сын Александра Сергеевича, Дмитрий Александрович Гурьев, вырос в Сетуни, и впоследствии стал известен, как автор рецепта знаменитой «гурьевской каши».
Вскоре после смерти отца Дмитрий Гурьев продал Спасское-на-Сетуни купцу первой гильдии Григорию Кирьякову. Новый хозяин выстроил в имении новый одноэтажный деревянный особняк и обновил убранство местной церкви. С 1830-х годов владельцы усадьбы часто менялись, пока в конце 19 века ее купил Франц Реддавей.
После проведения крестьянской реформы 1861 года в этой местности одно за другим стали появляться промышленные предприятия. После того как в 1872 году вблизи села прошла Александровская (Белорусская) железная дорога, их число особенно увеличилось. Вблизи железнодорожного полотна возникли выселки из Спасского-на-Сетуни, которые со временем выросли в самостоятельные деревни Большая и Малая Сетунь. Среди самых крупных предприятий были: шерстоткацкая мануфактура Софии Саксэ, ковровая мануфактура Ивана Пешкова, суконно-ткацкая Николая Шульца, пистонный завод Русско-Бельгийского общества и прочие. Самым масштабных из них являлась фабрика по производству брезента и ремней Франца Реддавея.
После того, как Реддавей приобрел Сетунь, населенный пункт стал приобретать промышленные черты. Владелец села и фабрики открыл здесь Сетуньскую лечебницу, коммерческое училище, публичную библиотеку. В штате больницы числились три врача, две акушерки и трое фельдшеров. Наряду с амбулаторным приемом здесь существовали 33 койки для тяжелобольных. Часть из них оплачивали владельцы соседних предприятий. Также в селе был организован музыкально-драматический кружок и начало работу потребительское общество.
Усадьба и усадебный парк располагались по соседству со Спасским храмом, а рядом с ним находилось кладбище. После того, как Сетунь вошла в состав Кунцева, его стали называть Кунцевским. В 1906 году рядом с сетуньской больницей было основано подворье Полунинской Крестовоздвиженской женской общины Рязанской губернии, известного также как монастырь Серафима Саровского. Монастырь существовал до 1929 году, а затем его закрыли. В 1919 году, когда в стране люди страдали от голода, Марина Цветаева отдала сюда свою дочь, в надежде спасти ее, но девочка не выжила.
Когда в 1925 году Московский уездный исполком принял решение об образовании города Кунцево, в его состав вошло и село Сетунь с прилегающей дачной местностью. В 1928 году в него включили и территорию, на которой располагались промышленные предприятия, такие как пистонный завод, Кунцевская фабрика камвольного треста, фабрика имени Ногина, игольная фабрика, кожевенный завод.
Уже в 1920-е годы Кунцево было электрифицировано и телефонизировано. Центр города располагался в нынешнем Можайском районе, там, где находится проезд Загорского. Перед началом Великой Отечественной войны в Кунцеве было построено несколько важных предприятий оборонного комплекса.
В 1960 году город Кунцево вошел в состав Киевского района Москвы, а в 1968 году был образован Кунцевский район. Можайский район стал отдельным административным образованием в 1995 году. Сейчас это один из самых крупных районов Западного административного округа Москвы, который занимает площадь 1085 гектаров. Помимо большого числа крупных предприятий оборонной и авиационной промышленности здесь работают научные учреждения, транспортные предприятия и прочее.
© По материалам книги Аверьянова К.А. «История московских районов»