В XVII в. на территории этого московского района располагалась Бутырская слобода, которая ведет своё начало от деревни Бутырки, известной с XVI в. В русских говорах словом «бутырки» обозначали крестьянский двор, стоявший отдельно в стороне от села. Именно такой была в XVI в. деревня Бутырки в три двора, стоявшая на Дмитровской дороге за селом Сущёвом и принадлежавшая боярину Никите Романовичу Захарьину, деду первого царя из династии Романовых.
Таким образом, пригородные Бутырки в XVII в. фактически стали слободой. В середине XVII в. здесь поселили 500 пленных поляков, о которых ещё в начале XX в. напоминали названия Большой и Средней Панской улиц.
После смерти И.Н. Романова Бутырки перешли к царю Алексею Михайловичу, при котором здесь разместился стрелецкий полк «солдатского строя» под командованием Матвея Кравкова. Это произошло в 1657 г. Об этом становится известно из одной челобитной, в которой говорилось, что «в 7165 (1657 - Авт.) году выбраны они из разных городов в солдаты и указано им жить в слободе Бутырках, а та земля преж сего была боярина Ивана Никитича Романова». Среди прочих стрелецких полков он выделялся тем, что был «выборным» и нёс охрану в Кремле и других царских дворцах, когда там был государь. В частности, он защищал Коломенское во время «Медного бунта» 1662 г. Очевидно, именно этим обстоятельством объясняется то, что в отличие от других стрельцов солдаты этого полка не приняли участия в знаменитом стрелецком бунте 1682 г.
В 1687 г. полк возглавил шотландец Патрик Гордон, сумевший сделать его лучшим из стрелецких полков. В 1689 г., когда Петру I пришлось бежать от происков царевны Софьи в Троице-Сергиев монастырь, туда для его защиты пришли потешные полки и только один из стрелецких - Бутырский полк. Позднее он участвовал в Азовских походах и в Полтавской битве.
Полк насчитывал от 800 до 1200 человек, и первоначально стрельцы стояли постоем в крестьянских избах. Затем они начинают здесь строить свои дома и обзаводиться хозяйством. В 1682-1684 гг. «иждивением Бутырского полка» вместо прежней деревянной была возведена каменная пятиглавая церковь Рождества Богородицы, по которой село стали именовать Бутырки, Рождествено тож. В декабре 1704 г. Пётр I после взятия Нарвы жил здесь, ожидая пленных шведов, чтобы с триумфом войти в Москву. По переписи 20-х годов XVIII в. в Бутырской слободе насчитывалось 550 дворов, которые располагались на четырёх параллельных улицах: Большой Бутырской, Первой и Второй Панских и Вятской.
В 1740-е годы Бутырский полк был выведен из Москвы, а в конце XVIII в. преобразован в лейб-гвардейский. С уходом полка Бутырки стали одной из московских ремесленных слобод. Устройство Камер-Коллежского вала и Бутырской заставы означало вхождение Бутырок в черту Москвы. Тем не менее они ещё долгое время сохраняли характер прежнего пригородного селения. В конце XVIII в. в Бутырках на престольный праздник Рождества Богородицы (8 сентября) обычно устраивалась ярмарка с различными увеселениями, на которой в огромных количествах продавалось множество производившихся здесь баранок: от крупных, называвшихся обручами, до мелких, именовавшихся бусами.
В конце XVIII в. в Бутырках был построен по проекту архитектора М.Ф. Казакова новый каменный Тюремный замок, который в народе сразу же окрестили Бутырской тюрьмой. Возвышаясь над окружающими избами, тюрьма непроизвольно стала восприниматься центром прежней слободы. Именно благодаря ей сохранилось и само название Бутырок.